Prosjektnummer
901913
Effekt av inntak av ketolinsyre i en dyremodell for Alzheimers sykdom (CetoPlus)
Alzheimers sykdom (AD) er den vanligste formen for demens. Opptil 15–20 prosent av alle over 80 år rammes av sykdommen i en eller annen grad. Risikofaktorer for Alzheimers sykdom er blant annet genetikk, hodeskader, depresjon, høyt blodtrykk, diabetes, overvekt, røyking og miljøfaktorer.
CetoPlus vil undersøke effekter av inntak av ketolinsyre opp mot patofysiologi av Alzheimers sykdom. Dette vil undersøkes med en kombinasjon av molekylære, cellulære og atferdsmessige studier i to ulike zebrafiskmodeller (genetiske modeller og injeksjonsmodeller) for Alzheimers sykdom.
Til tross for flere tiår med forskning på de underliggende molekylære mekanismene for Alzheimers sykdom, er de nåværende behandlingsformene kun symptomatiske og forhindrer ikke det Alzheimers-relaterte tapet av nevroner. Det er derfor svært viktig å belyse virkningen av potensielle behandlinger i dyremodeller.
Ketolinsyre (IUPAC-navn (Z)-docos-11-enoisk syre) er en 22-karbon lang fettsyre, cis-monoumettet i posisjon 11. Den tilhører klassen enumettede fettsyrer (MUFA-er). Sammen med mettede fettsyrer (SFA-er) og flerumettede fettsyrer (PUFA-er) er disse viktige lipidarter i kosten. Videre er de gjenstand for betydelig oppmerksomhet på grunn av deres effekt på en rekke komorbide helseproblemer, blant annet diabetes, hjerte- og karsykdommer, mental helse og nevroinflammasjon.
Ketolinsyre (IUPAC-navn (Z)-docos-11-enoisk syre) er en 22-karbon lang fettsyre, cis-monoumettet i posisjon 11. Den tilhører klassen enumettede fettsyrer (MUFA-er). Sammen med mettede fettsyrer (SFA-er) og flerumettede fettsyrer (PUFA-er) er disse viktige lipidarter i kosten. Videre er de gjenstand for betydelig oppmerksomhet på grunn av deres effekt på en rekke komorbide helseproblemer, blant annet diabetes, hjerte- og karsykdommer, mental helse og nevroinflammasjon.
Tidligere studier tyder på at ketolinsyre forbedrer endotelfunksjonen og øker effektiviteten i omdannelsen av linolsyre til dokosaheksaensyre (DHA) og eikosapentaensyre (EPA) når organismer har tilgang til høye nivåer av ketolinsyre. DHA, EPA og ketolinsyre er i sin tur kjent for å være viktige for sunn aldring ved å ha beskyttende effekter mot hjerte- og karfunksjon, betennelsestilstander og diabetes.
Dette er helseproblemer som ofte opptrer sammen med Alzheimers sykdom og andre nevrodegenerative sykdommer. Det fremmes derfor som hypotese at inntak av ketolinsyre kan ha en gunstig effekt på Alzheimers sykdom.
CetoPlus vil undersøke effekter av inntak av ketolinsyre opp mot patofysiologi av Alzheimers sykdom. Dette vil undersøkes med en kombinasjon av molekylære, cellulære og atferdsmessige studier i to ulike zebrafiskmodeller (genetiske modeller og injeksjonsmodeller) for Alzheimers sykdom.
Hovedmål
Delmål
Å vurdere og dokumentere om inntak av et ketolinsyreanriket kosthold påvirker patofysiologien ved Alzheimers sykdom ved bruk av et egnet forsøksdyr.
Delmål
1. Å kartlegge dagens kunnskap og etablere en kunnskapsbase om mulige effekter av inntak av ketolinsyre opp mot patofysiologi av Alzheimers sykdom.
2. Å studere effekten av inntak av ketolinsyre med hensyn til atferdssvikt relatert til Alzheimers sykdom.
3. Å studere effekten av inntak av ketolinsyre med hensyn til molekylære og cellulære endringer (dysregulering av oksidativt stress, vaskularisering, inflammasjon og nevronal celledød) i hjernen til to zebrafiskmodeller av Alzheimers sykdom.
4. Å kartlegge effekten av inntak av ketolinsyre med hensyn til strukturell og funksjonell lipidsammensetning i hjernen til to zebrafiskmodeller av Alzheimers sykdom.
CetoPlus-prosjektet vil gi en uavhengig vurdering av den mulige effekten av inntak av ketolinsyre på Alzheimers sykdom ved bruk av en modellorganisme. Prosjektet vil ha bred nytte ovenfor interessenter, inkludert fiske/krilloljeprodusenter, og viktigst av alt ovenfor Alzheimerpasienter og deres families velferd. Resultater vil bli formidlet til industri, forskere og brukergrupper gjennom presentasjoner i relevante industri- og forskningsfora. Norsk industri er den ledende produsenten av ketolinsyreholdig fiskeolje i verden.
Produktene brukes både til konsum og i kjæledyrfôr. En robust vitenskapelig studie på effekten av ketolinsyre vil også danne grunnlag for bruk i helse og sykdomstilstand for både mennesker og dyr (f.eks. kjæledyrfôr for god mental helse hos f.eks. hunder og katter).
Dette vil videre gi støtte til ny bruk av fiskeoljeprodukter til ernæring og behandling.
Prosjektet består av fem arbeidspakker (AP-er).
AP1: Kunnskapsgrunnlag om effekt av ketolinsyre på hjernefunksjon og Alzheimers sykdom
Ansvarlig: Asgeir Kobro-Flatmoen (NTNU)
Et systematisk studium av tilgjengelig kunnskap rundt effekten av ketolinsyreinntak på utviklingen av Alzheimers sykdom (AD) patogenese vil bli utført. En kombinasjon av litteratursøk og intervjuer med fiskeoljeleverandører og brukergrupper vil bli tatt i bruk med tanke på å dokumentere molekylære og strukturelle endringer i hjernen samt kognitiv funksjon. Funn vil bli brukt i AP2–AP5.
Her vil forsøksoppsett med produsert ketolinsyreberiktet fôr og fôrforsøk på AD-modeller av sebrafisk bli etablert. Man vil bruke en genetisk modell (dj1-/- knockout) og akutt injeksjon (amyloid-b42 injeksjon) av zebrafisk som AD-modeller. Fôrforsøk (kontroll og ketolinsyreanriket fôr) av de to modellene vil bli brukt som utgangspunkt for AP3–AP5. Basert på kunnskap fra AP1 vil en bestemme konsentrasjonen av ketolinsyre i fôr og tidspunkt for uttak.
AP3: Effekt av ketolinsyre på generelle kognitive og sensoriske funksjoner i AD modell
Ansvarlig: Pradeep Lal (NORCE)
Støttegruppe: Kari E. Fladmark (UiB), Naouel Gharbi (NORCE) og Asgeir Kobro-Flatmoen (NTNU)
Effekten en ketolinsyreanriket diett på adferdsendringer relatert til AD vil bli analysert. En kombinasjon av adferdsstudier vil bli brukt for å registrere funksjonen til ulike hjerneregioner involvert i gjenkjenning, læring, hukommelse og sensorisk funksjon, inkludert amygdala og hippocampus som begge er påvirket i AD-patogenese.
AP4: Molekylære og cellulære effekter av ketolinsyre på AD patogenese
Ansvarlig: Kari E. Fladmark (UiB)
Støttegruppe: Pradeep Lal and Naouel Gharbi (NORCE) og Asgeir Kobro-Flatmoen (NTNU)
En kombinasjon av RNA-sekvensering av enkeltceller, proteomikk, immunhistologi, metabolomikk og celledødsanalyser vil bli brukt for finne effekten av ketolinsyre på molekylære og cellulære endringer involvert i AD (endring i oksidativt stress, vaskularisering, inflammasjon og nevronal celledød).
AP5: Effekt av ketolinsyre på strukturelle og funksjonelle lipider
Ansvarlig: Øyvind Halskau (UiB)
Støttegruppe: Kari E. Fladmark (UiB), Pradeep Lal (NORCE) og Asgeir Kobro-Flatmoen (NTNU)
Effekten av ketolinsyre på hjernestruktur vil bli studert, og funn vil bli satt i sammenheng med endring i lipidsammensetning i AD zebrafiskmodell. Lipidprofiler av hjerner fra villtype og AD-modell gitt fôr med og uten ketolinsyre vil bli sammenlignet.
CetoPlus vil produsere fiskeolje med ketolinsyre fra TripleNine eller Pelagia AS/EPAX avhengig av funn fra AP1.
AP1: Kunnskapsgrunnlag om effekt av ketolinsyre på hjernefunksjon og Alzheimers sykdom
Ansvarlig: Asgeir Kobro-Flatmoen (NTNU)
Støttegruppe: Pradeep Lal (NORCE), Kari E. Fladmark og Øyvind Halskau (Universitetet i Bergen (UiB))
Et systematisk studium av tilgjengelig kunnskap rundt effekten av ketolinsyreinntak på utviklingen av Alzheimers sykdom (AD) patogenese vil bli utført. En kombinasjon av litteratursøk og intervjuer med fiskeoljeleverandører og brukergrupper vil bli tatt i bruk med tanke på å dokumentere molekylære og strukturelle endringer i hjernen samt kognitiv funksjon. Funn vil bli brukt i AP2–AP5.
AP2: Etablering av zebrafisk AD-modeller og ketolinsyreberiket fôrforsøk
Ansvarlig: Pradeep Lal (NORCE)
Ansvarlig: Pradeep Lal (NORCE)
Støttegruppe: Kari E. Fladmark (UiB) og Asgeir Kobro-Flatmoen (NTNU))
Her vil forsøksoppsett med produsert ketolinsyreberiktet fôr og fôrforsøk på AD-modeller av sebrafisk bli etablert. Man vil bruke en genetisk modell (dj1-/- knockout) og akutt injeksjon (amyloid-b42 injeksjon) av zebrafisk som AD-modeller. Fôrforsøk (kontroll og ketolinsyreanriket fôr) av de to modellene vil bli brukt som utgangspunkt for AP3–AP5. Basert på kunnskap fra AP1 vil en bestemme konsentrasjonen av ketolinsyre i fôr og tidspunkt for uttak.
AP3: Effekt av ketolinsyre på generelle kognitive og sensoriske funksjoner i AD modell
Ansvarlig: Pradeep Lal (NORCE)
Støttegruppe: Kari E. Fladmark (UiB), Naouel Gharbi (NORCE) og Asgeir Kobro-Flatmoen (NTNU)
Effekten en ketolinsyreanriket diett på adferdsendringer relatert til AD vil bli analysert. En kombinasjon av adferdsstudier vil bli brukt for å registrere funksjonen til ulike hjerneregioner involvert i gjenkjenning, læring, hukommelse og sensorisk funksjon, inkludert amygdala og hippocampus som begge er påvirket i AD-patogenese.
AP4: Molekylære og cellulære effekter av ketolinsyre på AD patogenese
Ansvarlig: Kari E. Fladmark (UiB)
Støttegruppe: Pradeep Lal and Naouel Gharbi (NORCE) og Asgeir Kobro-Flatmoen (NTNU)
En kombinasjon av RNA-sekvensering av enkeltceller, proteomikk, immunhistologi, metabolomikk og celledødsanalyser vil bli brukt for finne effekten av ketolinsyre på molekylære og cellulære endringer involvert i AD (endring i oksidativt stress, vaskularisering, inflammasjon og nevronal celledød).
AP5: Effekt av ketolinsyre på strukturelle og funksjonelle lipider
Ansvarlig: Øyvind Halskau (UiB)
Støttegruppe: Kari E. Fladmark (UiB), Pradeep Lal (NORCE) og Asgeir Kobro-Flatmoen (NTNU)
Effekten av ketolinsyre på hjernestruktur vil bli studert, og funn vil bli satt i sammenheng med endring i lipidsammensetning i AD zebrafiskmodell. Lipidprofiler av hjerner fra villtype og AD-modell gitt fôr med og uten ketolinsyre vil bli sammenlignet.
CetoPlus vil produsere fiskeolje med ketolinsyre fra TripleNine eller Pelagia AS/EPAX avhengig av funn fra AP1.
Resultater vil bli presentert i møter med referansegruppen. Resultater fra prosjektet vil være relevant for behandling av Alzheimer-pasienter, samt næringsmiddel- og farmasøytisk industri (f.eks. Seafood Norway og NCE Seafood).
Presentasjoner for relevante kontakter, nasjonale og internasjonale møter, konferanser og tidsskrifter med fagfellevurderin vil bli høyt prioritert. Det vil bli prioritert å presentere data i relevante vitenskapelige fora og tidsskrifter som Alzheimer’s og Dementia.
CetoPlus vil bruke den etablerte plattformen ved K. G. Jebsen Centre for Alzheimer’s Disease (JCA) for å øke kontaktflaten sin mot interessentgrupper.